普瑞巴林胶囊
                                            

【药品名称】
商品名称：莱瑞克
通用名称：普瑞巴林胶囊
英文名称：Pregabalin Capsule

【成份】 本品主要成份为普瑞巴林。

【适应症】 1.广泛性焦虑障碍； 2.糖尿病性外周神经病； 3.疱疹后神经痛； 4.纤维肌痛综合征； 5.癫痫的辅助治疗。

 【用法用量】
普瑞巴林适于餐前或者餐后口服。

当确定停用普瑞巴林时，应在一周内缓慢将剂量减至最低。

普瑞巴林添加治疗成人部分性癫痫发作的有效剂量为150~600mg/天，分2～3次服用。普瑞巴林的疗效和不良反应与剂量相关。推荐起始剂量为150mg/天。根据患者对普瑞巴林的应答和耐受性，日剂量可最大增至600mg。

由于普瑞巴林主要经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者应调整剂量。

肾损伤患者

考虑到普瑞巴林的不良反应与剂量相关，并且普瑞巴林主要由肾脏排泄，因此肾功能不全的患者应调整剂量。应根据肌酐清除率(CLcr)调整肾功能损伤患者的用药剂量，如表1所示。使用该剂量表需对患者肌酐清除率(单位ml/min)作出估算。通过Cockcroft-Gault公式测量血清肌酐(mg/dL)可估算肌酐清除率：

CLcr=[140-年龄(y)]×体重(kg) 72×血清肌酸酐(mg/dL)(×0.85女性患者)

应根据血透患者肾功能状况，调整普瑞巴林的日剂量。除了调整日剂量外，在每4小时血透之后应立即补用普瑞巴林(见表1)。

表1 根据肾功能调整普瑞巴林的剂量

肌酐清除率(mL/min) 普瑞巴林日剂量(mg/天)* 给药次数

≥60 150 300 600 一天二次或者三次

30~60 75 150 300 一天二次或者三次

15~30 25~50 75 150 一天一次或者二次

<15 25 25~50 75 一天一次

血液透析后补充剂量(mg)?

每天一次服用25mg的患者：血液透析后一次补充25mg或者50mg。

每天一次服用25~50mg的患者：血液透析后一次补充50mg或者75mg。

每天一次服用50~75mg的患者：血液透析后一次补充75mg或者100mg

每天一次服用75mg的患者：血液透析后一次补充100mg或者150mg。

日剂量(mg/天)应按照给药次数多次使用。

补充剂量为单次增加剂量

【不良反应】
普瑞巴林在上市前开发期间，各种患者群体交叉的所有对照和非对照的临床试验中，有10000多患者服用普瑞巴林，其中大约5000例服用6个月或6个月以上，3100多例服用1年以上，1400多例至少服用2年。

添加治疗成人部分性癫痫发作的对照临床试验

导致停药的不良反应

在添加治疗癫痫的临床试验中，普瑞巴林组和安慰剂组因不良反应停药的比例分别为15%和6%。普瑞巴林组导致停药的常见不良反应包括头晕(6%)、共济失调(4%)、嗜睡(3%);在安慰剂组中，上述导致停药的不良反应的发生率小于1%。普瑞巴林组发生率至少为1%的其他不良反应(发生率约为安慰剂组的两倍)包括：无力、复视、视力模糊、思维异常、恶心、震颤、眩晕、头痛和思维混乱(各导致停药为2%或更少)。

最常见不良反应

全身—常见：腹痛、过敏反应、发热;不常见：脓肿、蜂窝组织炎、寒战、不适、颈强直、服药过量、骨盆痛、光敏反应、企图自杀;罕见：过敏样反应、腹水、肉芽肿、宿醉效应、故意伤害、腹膜后纤维变性、休克、自杀。

心血管系统—不常见：深部血栓静脉炎、心力衰竭、低血压、直立性低血压、视网膜血管病症、晕厥;罕见：ST段降低、心室颤动。

消化系统—常见：胃肠炎、食欲增加;不常见：胆囊炎、胆石病、大肠炎、吞咽困难、食管炎、胃炎、胃肠出血、黑粪症、口腔溃疡、胰腺炎、直肠出血、舌水肿;罕见：溃疡性口腔炎、食管溃疡、牙龈脓肿。

血液淋巴系统—常见：淤癍;不常见：贫血、嗜曙红细胞增多、低血色素贫血症、白细胞增多、白细胞减少、淋巴结病、血小板减少;罕见：骨髓纤维化、红细胞增多、凝血酶原减少、紫癜、血小板增多症。

代谢和营养紊乱—罕见：糖耐力降低、尿酸晶尿症。

肌肉骨骼系统—常见：关节痛、腿痛性痉挛、肌痛、肌无力;不常见：关节痛;罕见：软骨营养障碍、全身性痉挛。

神经系统—常见：焦虑、人格解体、张力亢进、感觉迟钝、性欲降低、眼球震颤、感觉异常、昏迷、颤搐;不常见：恶梦、激动、情感淡漠、失语、口周感觉异常、发音困难、幻觉、敌意、痛觉过敏、感觉过敏、运动过度、运动功能减退、张力减退、性欲增加、肌阵挛、神经痛;罕见：成瘾、小脑综合征、齿轮样强直、昏迷、精神错乱、错觉、家族性自主神经异常、运动障碍、肌张力障碍、脑病、锥体外系综合征、吉兰-巴雷综合征、痛觉减退、颅内压增高、躁狂反应、偏执狂反应、周围神经炎、人格障碍、重性抑郁症、精神分裂症、睡眠障碍、斜颈、牙关紧闭。

呼吸系统—罕见：呼吸暂停、肺膨胀不全、细支气管炎、呃逆、喉痉挛、肺水肿、肺纤维化和呵欠。

皮肤和附属器官—常见：瘙痒症;不常见：秃头、皮肤干燥、湿疹、多毛症、皮肤溃疡、风疹、水泡大泡疹;罕见：血管性水肿、剥脱性皮炎、苔藓样皮炎、黑变病、指甲病变、瘀点疹、紫斑疹、脓泡疹、皮肤萎缩、皮肤坏死、皮肤节结、史蒂文-约翰综合征、皮下节结。

特殊感觉—常见：结膜炎、复视、中耳炎、耳鸣;不常见：变态反应、睑炎、干眼、眼出血、听觉过敏、畏光、视网膜水肿、味觉丧失、味觉反常;罕见：瞳孔不均、失明、角膜溃疡、突眼、眼外肌麻痹、虹膜眼、角膜炎、结膜炎、瞳孔缩小、瞳孔放大、夜盲、眼肌麻痹、视神经萎缩、视神经乳头水肿、嗅觉倒错、上睑下垂、眼葡萄膜炎。

泌尿生殖系统—常见：性快感缺失、阳痿、尿频、尿失禁;不常见：射精异常、蛋白尿、闭经、痛经、排尿困难、血尿症、肾结石、白带、月经过多、子宫出血、肾炎、少尿、尿潴留、尿液异常;罕见：急性肾衰竭、龟头炎、膀胱炎、子宫颈炎、性交困难、附睾炎、女性泌乳、肾小球炎、卵巢功能障碍、肾盂肾炎。

性别和种族差异

不同性别或者种族的患者服用普瑞巴林后的不良反应无明显差异。无足够研究支持不良反应呈种族性分布的说法。

【禁忌】
对普瑞巴林或处方中任何成分过敏的患者禁用。

【注意事项】
1.正如所有的抗癫痫药物一样，应该逐渐地停用普瑞巴林，以便尽量减小癫痫患者增加发作的可能性。突然或快速停药可引起失眠、恶心、头痛或腹泻，若要停用普瑞巴林，应该用一周以上的时间逐渐减小剂量而至停止。

2.普瑞巴林可引起血管性水肿并可伴有面部、嘴(嘴唇、齿龈、舌)、颈(咽、喉)肿胀，上述症状可引起致命性呼吸困难。若出现上述症状患者应立即停药并采取医疗措施。

3、普瑞巴林可引起过敏反应，如气喘、呼吸困难、皮疹、麻疹和疱疹。若出现上述症状患者应立即停药并采取医疗措施。

4.普瑞巴林可能增加自杀想法和行为的风险，应当警惕消沉症状的出现或恶化、情绪或行为不同寻常的变化或自杀想法、自杀行为、自残想法的出现。忧虑的行为应立即报告给医疗提供者。

5.普瑞巴林可引起头晕、嗜睡、视力模糊和其他中枢神经系统征兆和症状。因此，不应驾车和操控复杂机器，或从事其他危险的活动。

6.普瑞巴林可引起水肿和体重增加。与噻唑烷二酮类抗糖尿病药联合使用可能会加重水肿和体重增加。对早已患心脏病的患者，普瑞巴林可能增加心力衰竭的危险。

7.在标准的临床前致癌研究中，用两种不同种的小鼠进行试验，意外地发现血管肉瘤的发生率高。此发现的临床意义尚不清楚。在普瑞巴林上市前开发期间的临床试验表明，没有直接评价普瑞巴林引起人体肿瘤潜在性的方法。在各种患者群体交叉的临床研究中，包括12岁以上的患者服药总量有6396个患者。其中57名患者出现新的肿瘤，或者肿瘤恶化。由于在未接受普瑞巴林治疗的相似群体中，缺乏肿瘤发生率和复发率的背景资料，因此，不知道这些肿瘤发生率是否受普瑞巴林的影响。

8.普瑞巴林可引起视觉障碍。如果出现任何视力改变，应通知医生。

9.普瑞巴林伴随肌酸激酶升高，不能解释的肌肉痛，触痛或者虚弱，特别是伴有不适或发热时，应迅速报告医生。

10.普瑞巴林治疗伴发血小板减少。安慰剂组患者和普瑞巴林治疗组患者发生率分别为2%和3%。在随机对照试验中，普瑞巴林没有增加伴有出血性的不良反应。

11.普瑞巴林治疗伴有PR间期延长。

12.和中枢神经系统抑制剂如阿片类或苯二氮卓类药物合用治疗，会添加中枢神经系统不良反应，如嗜睡。

13.服用普瑞巴林时不要饮酒，普瑞巴林可能加重对运动技能的损害和酒精的镇静作用。

14.治疗期间已经怀孕或打算怀孕，要通知医生。如果在治疗期间正在哺乳或打算哺乳，也应通知医生。

15.普瑞巴林存在男性介导的致畸胎的潜在风险。临床前大鼠试验表明普瑞巴林与增加雄性介导的致畸胎风险有关联。此项发现的临床意义不清楚。

16.糖尿病患者治疗时要特别注意皮肤的完好性。服用普瑞巴林的一些动物出现皮肤溃疡，虽然临床试验中没有观察到与普瑞巴林有关的皮肤损害的发生率增加。

17.药物滥用和依赖性尚不清楚普瑞巴林对药物滥用性受体位点是否具有活性。对于任何中枢神经活性的药物，均应仔细评价患者的药物滥用史，并观察患者对普瑞巴林是否具有误用和滥用症状(如，形成耐药性、用药剂量增加和找药行为)。

17.1 药物滥用在由15例服用镇静/催眠药物(包括酒精)的患者参加的试验中，患者对普瑞巴林(450mg，单剂)的作用评价非常好，其效果与安定(30mg，单剂)相似。在5500多例患者参加的临床对照试验中，普瑞巴林组和安慰剂组患者欣快感的发生率分别为4%和1%；但是，群体资料分析表明，普瑞巴林导致欣快感的发生率为1%～12%。

17.2 依赖性临床试验表明，一些患者突然快速停用普瑞巴林，可能出现失眠、恶心、头痛和腹泻等症状；这表明普瑞巴林可能导致身体依赖性。

【特殊人群用药】儿童注意事项：
普瑞巴林对儿科患者的安全性和疗效还没有确立。

妊娠与哺乳期注意事项：
普瑞巴林对怀孕妇女的影响没有进行适当和良好的对照研究。只有在确证潜在的益处胜过对胎儿潜在的风险时，才能在怀孕期间使用普瑞巴林。大鼠和兔在妊娠期间服用普瑞巴林，其血浆暴露量(AUC)≥人服用最大推荐剂量600mg/天的暴露量的5倍时，胎儿组织结构畸形发生率增加，同时可见其它发育毒性，包括致死率、生长迟缓以及神经和生殖系统功能损伤。

普瑞巴林对怀孕妇女分娩的影响尚不清楚。对大鼠胎儿生前和生后研究表明，当普瑞巴林的血浆暴露量大于人均血浆暴露量(123μg?hr/mL，该暴露量为人口服最大推荐剂量600mg/天的暴露量)的50倍时，可延长妊娠期和诱发难产。

普瑞巴林是否排入人的乳汁尚不清楚。但是，普瑞巴林泌入大鼠乳汁中。由于许多药物泌入人的乳汁中，以及动物研究表明普瑞巴林存在致肿瘤潜力，因此，应根据药物对乳母重要性，决定是否停止哺乳或停止服药。

老人注意事项：
在癫痫患者参加的普瑞巴林临床对照研究中，65~74岁只有10例，75岁以上2例。老年患者和年轻患者服用普瑞巴林的疗效和安全性总体上无差异。

已知普瑞巴林大量由肾排泄，因此，肾功损伤患者对普瑞巴林的毒性反应风险可能较大。由于普瑞巴林主要由肾排泄消除，因此，对于肾损伤的老年患者应调整剂量。

【药物相互作用】
普瑞巴林主要以原形排泄于尿中，在人体内代谢极少(尿中代谢物占回收剂量的2%以下)，不与血浆蛋白结合，因此普瑞巴林药动学不大可能受其他药物(通过代谢的相互作用或蛋白结合的置换方式)影响。体外和体内研究表明，普瑞巴林不大可能涉及显著的药动学的药物相互作用，特别是普瑞巴林和下列抗癫痫药物：卡马西平(Carbamazepine)，丙戊酸(Valproicacid)，拉莫三嗪(Lamotrigine)，苯妥英(Phenytoin)，苯巴比妥(Phenobarbital)和托吡酯(Topiramate)之间没有药动学相互作用。在普瑞巴林和通常使用的抗癫痫药物之间也不会发生预期的重要药动学相互作用。

药效学相互作用：口服普瑞巴林多次与羟氢可待酮，拉莫三嗪或乙醇合用，虽然没有出现药动学的相互作用，但是，当普瑞巴林与这些药物合用时，会对认知和运动功能产生影响。临床上没有观察到对呼吸有重要影响。

离体研究：当普瑞巴林的剂量为临床试验剂量的10倍时，普瑞巴林对CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4酶系统无抑制作用。离体试验研究表明普瑞巴林不会诱导CYP1A2、CYP3A4的活性。因此联合使用 CYP1A2(如：茶碱、咖啡因)或CYP3A4(如：咪达唑仑、睾丸激素)药物时，代谢产物不会增加。

加巴喷丁：12例健康受试者单剂口服100mg普瑞巴林和300mg加巴喷丁，以及18例健康受试者多剂口服200mg普瑞巴林和400mg加巴喷丁(每8小时一次)，研究了普瑞巴林和加巴喷丁的药代动力学相互作用。合用普瑞巴林，对单剂和多剂加巴喷丁的药代动力学均无明显改变。加巴喷丁对普瑞巴林的吸收程度无任何影响，尽管普瑞巴林的吸收率略微降低。

口服避孕药：健康受试者合用普瑞巴林(200mg，一天三次)，对炔诺酮和乙炔雌二醇的稳态药代动力学无明显影响。

劳拉西泮：健康受试者多剂口服普瑞巴林(300mg，一天二次)对单剂劳拉西泮的吸收率和吸收程度无明显影响。单剂劳拉西泮(1mg)对普瑞巴林稳态药代动力学无明显影响。

羟氢可待酮：健康受试者多剂口服普瑞巴林(300mg，一天二次)对单剂羟氢可待酮的吸收率和吸收程度无影响。单剂羟氢可待酮(10mg)对普瑞巴林稳态药代动力学无明显影响。

乙醇：健康受试者多剂口服普瑞巴林(300mg，一天二次)对单剂乙醇的吸收率和吸收程度无影响。单剂乙醇(0.7g/kg)对普瑞巴林稳态药代动力学无明显影响。

苯妥英、卡马西平、丙戊酸和拉莫三嗪：合用普瑞巴林(200mg，一天三次)，对苯妥英、卡马西平、卡马西平10,11-环氧化物、丙戊酸和拉莫三嗪的稳态血药浓度物无明显影响。

【药理作用】
普瑞巴林与中枢神经系统组织中的α2-δ位点(一个电压门控钙通道辅助性亚单位)亲合力较高，尽管普瑞巴林的作用机制尚不完全清楚。但是，改良小鼠试验结果以及与普瑞巴林结构类似的化合物(如：加巴喷丁)的试验结果表明，普瑞巴林与α2-δ位点结合，与普瑞巴林动物模型的抑制疼痛和抗癫痫发作作用有关。

离体试验表明，普瑞巴林可能通过调节钙通道功能，降低多种钙依赖性神经递质的释放。

普瑞巴林是抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的结构类似物，不直接与GABAA、GABAB或者苯二氮卓受体结合，不会增强培养神经元中GABAA的反应，不会改变大鼠脑中GABA的浓度，对GABA的重摄取和降解具有短暂作用。但是，培养神经元长期暴露在普瑞巴林中，普瑞巴林增加了GABA转运蛋白的浓度，并提高了GABA的转运效率。普瑞巴林不会阻断钠通道，对阿片受体无作用，对环氧合酶活性无影响。普瑞巴林对五羟色胺和多巴胺受体无活性作用，对五羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素重摄取无抑制作用。

【贮藏】 密封，不超过25℃保存。

 【有效期】 24个月