缬沙坦氢氯噻嗪分散片

【药品名称】

通用名称：缬沙坦氢氯噻嗪分散片

商品名称：缬沙坦氢氯噻嗪分散片(迈邦)

【主要成份】本品为复方制剂，其组份为：每片含缬沙坦80mg，氢氯噻嗪12.5mg。

【适应症/功能主治】用于治疗单一药物不能充分控制血压的轻度一中度原发性高血压，缬沙坦氢氯噻嗪不适合高血压的初始治疗。

【用法用量】

1.每天1次，1次1片，24小时平稳降压，2周sbp降22.5mmhg,平均达标时间2.8周。

2.当病人的血压单独使用缬沙坦不能控制时，可以改用缬沙坦氢氯噻嗪分散片，每次80mg/12.5mg，一日一次;如果3—4周后血压未得到控制，根据医师指导增加剂量。

3.对于服用氢氯噻嗪25mg的病人，其血压得到控制但有低血钾反应，也可改用缬沙坦氢氯噻嗪分散片，如果3—4周后血压为得到控制，根据医师指导增加剂量。

【不良反应】

1.发生率低于1%的不良事件包括:腹痛、上腹痛、焦虑、关节炎、虚弱、支气管炎、急性支气管炎、胸痛、体位性头晕、消化不良、呼吸困难、口干、勃起障碍、胃肠炎、多汗、感觉减退、低血钾、低血压、流感、失眠，肌肉痉挛、肌肉紧张、恶心、鼻充血、颈痛、水肿、外周水肿、中耳炎、四肢痛、心悸、感觉异常、咽痛、尿频、发热、皮疹、鼻窦充血、窦炎、嗜睡、扭伤和拉伤、心动过速、耳鸣、尿路感染、眩晕、病毒感染、视力模糊、视觉异常。目前尚不知道这些不良事件是否与治疗相关。

2.上市后资料表明，非常罕见有下列情况出现:血管性水肿、皮疹、瘙痒和其他包括血清病和血管炎在内的超敏性/过敏性反应。

3.非常罕见有肾功能受损和肌痛的报道，已有数例氢氯噻嗪诱导的伴有肺泡膜内粒细胞浸润和IgG沉积的肺水肿报道。

4.非心源性肺水肿可能是机体对氢氯噻嗪产生的免疫介导性罕见特应性反应。

【禁 忌】

1.对缬沙坦、氢氯噻嗪、其他磺胺类药物或本品中任一成份过敏。

2.妊娠(见妊娠和哺乳)。

3.严重的肝功能受损，胆汁性肝硬化或胆汁郁积。

4.严重的肾脏衰竭(肌酐清除率<30ml/min)或无尿。

5.难治性低钾血症，低钠血症或高钙血症和症状性高尿酸血症。

【注意事项】

1.血清电解质变化：与保钾利尿剂、补钾制剂、含钾的盐替代物或其他可增加钾水平(如肝素)的药物合用需要小心。

2.钠和/或血容量不足：极少数情况下，在严重缺钠和/或血容量不足患者(如：大剂量应用利尿剂)，开始给予本品治疗时可能出现症状性低血压.在开始应用本品治疗前，应纠正低钠和/或血容量不足。如果发生低血压，应该让患者仰卧，必要时可以给予生理盐水。血压稳定后可以恢复治疗。

3.肾动脉狭窄：在单侧或双侧肾动脉狭窄或孤立肾狭窄的患者中，没有使用本品的经验。

4.肾功能不全：对于肌酐清除率≥30ml/min的肾功能不全的患者不需要调整剂量。

5.肝功能不全：对于非胆汁郁积的轻度至中度肝功能不全的患者不需要调整剂量，但应小心使用本品。肝脏疾病对氢氯噻嗪的药代动力学影响并不显著。

6.系统性红斑狼疮：有报道噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪能引发或加重系统性红斑狼疮。

7.其他代谢紊乱：噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪可影响葡萄糖耐量和增加血清胆固醇，甘油三酯和尿酸水平。

8.对驾驶和操纵机器能力的影响：与其他抗高血压药一样，服药患者在驾驶和操纵机器时应小心。

9.对运动员的影响：本品含氢氯噻嗪，噻嗪类利尿剂可影响兴奋剂的代谢与排泄，因此有可能降低兴奋剂尿检的灵敏度，故运动员慎用。

【儿童用药】关于本品在儿童中治疗应用的研究资料尚不足。

【老年患者用药】与青年志愿者相比，一些老年人的缬沙坦浓度稍增高，但无临床意义。有数据显示，与年轻健康志愿者相比，老年人氢氯噻嗪系统清除率降低。

【孕妇及哺乳期妇女用药】 1.妊娠期:根据血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的作用机理，不能排出其对胚胎的损害。在妊娠的第4-6月和709月在宫中接触血管紧张素转化酶抑制剂(作用于肾素-血管紧张素醛固酮RRAS系统的药物类别)可导致胎儿伤害和死亡。另外，回顾性数据显示，最初的三个月使用ACE抑制剂的患者有出现潜在的出生缺陷的风险。在宫内接触噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪，可引起胎儿或新生儿的血小板减少症，并且可能发生在成人中出现的不良反应。有报道孕妇在误服缬沙坦后出现自发流产、羊水过少、新生儿肾功能不全的情况，因此与其他直接作用于RAAS的药物相似，本品不宜用于妊娠期/哺乳期或计划怀孕的患者。对有怀孕可能的妇女，医生处方任何作用于RAAS的药物时，应当告知其这类药物在怀孕期间的潜在风险。如果在用药期间发现妊娠，应尽快停药。 2.哺乳期：尚不清楚缬沙坦是否经人乳排泄，缬沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。氢氯噻嗪能通过胎盘屏障、分泌入乳汁。目前尚无对哺乳期女性的研究。因此本品不宜用于哺乳期。

【药物相互作用】 1.与其他抗高血压药物合用可以增加本品的抗高血压疗效。 2.与保钾利尿剂、补钾制剂或含钾的盐替代物、或其他可以改变血清钾的药物(如肝素)合用需要谨慎并监测血钾水平。 3.在联合应用锂和本品的情况下，建议定期检测血清锂水平。 4.噻嗪类药物包括氢氯噻嗪可以增强箭毒衍生物的作用。 5.与非甾体类抗炎药物合用(如水杨酸衍生物、吲哚美辛)可能减弱本品中噻嗪类成分的利尿和抗高血压的活性。 6.与排钾利尿剂(如呋塞米)、皮质激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、两性霉素B、甘珀酸、青霉素G或水杨酸衍生物同时服用可以加剧钾的丢失。 7.噻嗪类导致的低钾或低镁可以增加服用洋地黄类药物患者发生心律失常的危险。 8.调整胰岛素或口服抗糖尿病药物的剂量可能是必要的。 9.与噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪联合使用可能增加对别嘌呤醇的超敏反应发生率，可能增加金刚烷胺引发副作用的危险性，也可能增强二氮嗪升高血糖的作用，可能减少细胞毒药物的肾脏排泄，因此增加它们的骨髓抑制作用。 10.当同时给予抗胆碱能药物时，噻嗪类利尿剂的生物利用度可能增加，这可能是胃肠道运动减弱和胃排空速度减慢的结果。

【药物过量】缬沙坦过量可能会导致显著的低血压，进而引起意识水平下降、循环衰竭和/或休克。如果是进食不久，将会引起呕吐。另外，常规治疗是静脉输注生理盐水。因为在血浆中具有强大的结合能力，缬沙坦不能通过血液透析方法来进行清除，但氢氯噻嗪可通过透析方法予以清除。

【药理毒理】 1.对数种动物的多项临床前安全性研究发现，缬沙坦、氢氯噻嗪及缬沙坦：氢氯噻嗪均未表现出系统或靶器官毒性作用。高剂量缬沙坦：氢氯噻嗪(100：31.25至600：187.5mg/kg体重)可致大鼠红细胞参数(红细胞、血红蛋白、红细胞压积)下降及肾脏血液动力学改变(在最高剂量水平出现中至重度血浆尿素水平升高，血浆钾、镁浓度升高及轻度尿量增加，电解质水平升高，轻微肾小管嗜碱粒细胞增多及入球小动脉厚)。在狨猴试验(30：9.375至400：12Smg/kg体重)中，该变化与大鼠试验相似但程度有所加重，尤其是较高剂量水平对肾脏的影响更为显著，这种变化可引发肾病，包括尿素和肌酐水平升高。 2.在这两种动物的试验中均观察到肾小球球旁细胞肥大，这些变化是由缬沙坦：氢氯噻嗪的药理学协同作用(其作用强度大约为单用缬沙坦的10倍)引起，而非叠加效应，该协同作用致使降压效应延长，这在狨猴试验中尤为突出。在人体研究中，治疗剂量的缬沙坦：氢氯噻嗪与肾小球球旁细胞肥大似乎并无相关性。临床前安全性研究的主要发现为两种药物的药理学协同作用，但未发现两种药物相互作用的证据。在临床实践中，两种药物作用表现为叠加，而此种叠加作用在临床前研究中未显示有任何临床意义。 3.由于无证据显示缬沙坦和氢氯噻嗪之间具有任何相互作用，因此未对缬沙坦：氢氯噻嗪复方制剂进行致突变、诱裂性及致癌性的试验，但是分别对缬沙坦和氢氯噻嗪进行的致突变、诱裂性致癌性的试验均显示阴性结果。

【药代动力学】 缬沙坦缬沙坦口服后吸收迅速，其吸收量差异很大，平均绝对生物利用度为23%。缬沙坦以多指数衰变动力学代谢(a相半衰期<1小时，终末半衰期约为9小时)。在研究的剂量范围内，药代动力学曲线呈线性，重复给药时，药代动力学无改变，每天服用一次时，缬沙坦很少引起蓄积，在男性和女性中，血浆浓度相似。绝大部分缬沙坦(94-97%)与血清蛋白结合(主要是白蛋白)。稳态分布容积约为17升，与肝血流量(30升/小时)相比，血浆清除速度桕对较慢(大约2升/小时).缬沙坦主要以原型排泄，70%从粪便排出，30%从尿排出。进餐时服用缬沙坦，使AUC减少48%，但无论是否与食物同服，8小时后的血药浓度相似。AUC的减少对临床疗效无明显的影响。氢氯噻嗪氢氯噻嗪口服后快速吸收，达峰时间(tmax)大约为2小时。氢氯噻嗪的分布和消除动力学是双指数的，终末半衰期为6-15小时。在治疗剂量范围内，AUC与剂量成比例线性增加，重复给药不改变氢氯噻嗪的动力学。每天一次给药的蓄积非常小。口服给药后氢氯噻嗪的绝对生物利用度是60-80%。95%以上的吸收剂量以原型从尿液中排泄，约4%是水解产物2-氨基-4-氯-m-苯二磺胺。有报道显示，进餐可改变氢氯噻嗪的生物利用度，因改变幅度很小，没有显著临床意义。缬沙坦/氢氯噻嗪与缬沙坦同服，可使氢氯噻嗪的生物利用度约降低30%;与氢氯噻嗪合用不会显著影响缬沙坦的药代动力学。相互作用对缬沙坦/氢氯噻嗪的联合使用没有影响，在对照临床试验中显示，联合使用缬沙坦/氢氯噻嗪有明确的抗高血压作用，且比单独使用其中任何一种药物的作用更强。特殊临床情况下的药代动力学肾功能不全的病人缬沙坦/氢氯噻嗪在肌酐清除率为30-70毫升/分钟的患者中，不需要调整本品的剂量。缬沙坦对于严重肾功能不全(肌酐清除率小于30毫升/分钟)及透析的患者没有应用本品的资料。缬沙坦与血浆蛋白高度结合，难以经透析清除。氢氯噻嗪的肾脏清除包括被动滤过和主动分泌入肾小管。因其清除几乎全部通过肾脏进行，因此肾功能对其药代动力学参数有很大影响(见【本品禁忌】)。对于肾功能不全的病人，氢氯噻嗪的平均血浆浓度和AUC增加。肝功能不全的患者在轻度(n=6)和中度(n=5)肝功能不全的患者中进行的药代动力学研究显示，缬沙坦的浓度大约是健康志愿者的两倍。对于重度肝脏功能不全的患者没有应用缬沙坦的资料(见【本品禁忌】)。肝脏疾病并不显著改变氢氯噻嗪的药代动力学，因而不需要考虑降低剂量。

【贮 藏】遮光，密闭保存。

【有 效 期】24 月

【批准文号】国药准字H20110092

【生产企业】山东司邦得制药有限公司