注射用磷酸氟达拉滨

【商品名】福达华
【通用名】注射用磷酸氟达拉滨
【主要成分】磷酸氟达拉滨
【性状】本药为白色冻干块状物，在水中易溶。
【适应症】磷酸氟达拉滨用于治疗B细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL），患者在经至少一个疗程含标准烷化剂类化疗方案治疗后或在治疗期间，病情没有改善或持续进展者。
【用法用量】
磷酸氟达拉滨应在有丰富抗肿瘤治疗经验的医生的监督下使用。强烈推荐磷酸氟达拉滨只能用于静脉注射。尽管还没有静脉旁注射引起严重局部不良反应的病例报导，但是必须避免静脉周围无目的地用药；
推荐的剂量是25mg/m2磷酸氟达拉滨，每28天连续静脉用药5天，每个小瓶装有2mL注射用水，每mL配制溶液中应含有25mg磷酸氟达拉滨；
抽取相应剂量（计算依据患者体表面积）于注射器内，如果是静脉内快速推注，需再用10mL0.9%生理盐水稀释。或者，抽取到注射器内的所需剂量也可以用100mL0.9%生理盐水稀释后滴注，滴注时间应为30分钟左右；
治疗持续的时间取决于治疗的效果及对药物的耐受性。对B细胞性慢性淋巴细胞白血病患者，磷酸氟达拉滨应一直用到取得最佳治疗效果（完全或部分缓解，通常需6个疗程）后，方可停用；
肾功能不全：对肾功能不全患者的剂量应作相应的调整。肌酐清除率为30-70mL/分时剂量应减少达50%，且要严密检测血液学改变以评价药物的毒性。如果肌酐清除率小于30mL/分。应禁用磷酸氟达拉滨治疗。
【药理毒理】
磷酸氟达拉滨为抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤（ara-A），可相对地抵抗腺嘌呤脱氨基酶的脱氨基作用；
磷酸氟达拉滨在体内被快速地去磷酸化成为2F-ara-A，后者可以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐2F-ara-ATP；
该代谢产物可以通过抑制核糖核酸还原酶、DNA聚合酶α、δ和Σ，DNA引物酶和DNA连接酶的活性从而抑制DNA的合成。此外还可以部分抑制RNA聚合酶II的活性从而减少蛋白的合成；
2F-ara-ATP作用机理的某些方面还不清楚，估计主要是通过影响DNA、RNA和蛋白质的合成而抑制细胞生长，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，体外研究显示，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的淋巴细胞用2F-ara-A处理后，出现广泛的DNA片段化和细胞凋亡。
【药代动力学】
氟达拉滨（2F-ara-A）血浆和尿液药代动力学：目前已对静脉快速推注、短时间输注继之连续静脉滴注和口服磷酸氟达拉滨（2F-ara-AMP）后氟达拉滨（2F-ara-A）的药代动力学进行了研究；
2F-ara-AMP是氟达拉滨（2F-ara-A）的水溶性前体药物，在人体内可以被迅速和定量地脱磷酸化为核苷酸2F-ara-A；
给CLL患者单次剂量滴注2F-ara-AMPa25mg/m230分钟，滴注结束时，2F-ara-A达到平均血浆高峰浓度3.5-3.7M。注射第5个剂量后，相应的2F-ara-A有中度的蓄积，平均血浆高峰浓度达到4.4-4.8M；
在5天的治疗方案中，2F-ara-A血浆谷浓度以2为系数增长。可以排除数个治疗周期后的2F-ara-A的蓄积。高峰后水平下降分3个时相。初始相半衰期约为5分钟，中间相半衰期为1-2小时，终末相半衰期约为20小时；
2F-ara-A平均血浆总清除率（CL）是79mL/分/m2（2.2mL/分/kg），平均分布容积是83L/m2（2.4L/kg），个体间的数据差异很大。静脉注射磷酸氟达拉滨后，2F-ara-A血浆浓度和血浆时间浓度曲线下面积（AUC）增加均与药物剂量呈线性关系，而半衰期、血浆清除率和分布容积保持不变，与药物剂量无关；
2F-ara-A主要靠肾脏排出，注射剂量的40-60%通过尿液排出。在用3H-2F-ara-AMP的动物药物总出入量实验中发现，从尿液中可以完全回收放射性标记物。肾功能不全的患者如果出现血浆总清除力下降，说明需要减少药物的剂量。血浆蛋白的体外研究显示2F-ara-A没有显著的蛋白结合倾向；
三磷酸氟达拉滨细胞内药代动力学2F-ara-A能被主动转运到白血病细胞内，在细胞内它首先被再磷酸化为单磷酸盐，随后是双磷酸盐和三磷酸盐。2F-ara-ATP三磷酸盐是细胞内主要的代谢产物，也是目前已知的唯一有细胞毒作用的代谢产物；
CLL患者白血病淋巴细胞中的2F-ara-ATP浓度达峰中位时间是4小时，中位峰浓度差异显著，约为20M。白血病细胞内的2F-ara-ATP水平远高于血浆中2F-ara-A的峰值，这表明药物在靶位点蓄积；
白血病淋巴细胞体外培养实验证明，细胞外的2F-ara-A接触量（包括药物的浓度和培养时间）与细胞内2F-ara-ATP的浓度呈线性关系。2F-ara-ATP从靶细胞排出的中位半衰期是15和23小时。
【不良反应】
基于静脉内使用磷酸氟达拉滨的经验，最常见的不良反应包括骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少和贫血）、发热、寒战和包括肺炎的感染；
其它经常报告的不良反应是水肿、不适、疲倦、虚弱、周围神经病变、视力障碍、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、胃炎和皮肤红斑。磷酸氟达拉滨治疗的患者中有可能出现严重的机会性感染。已经有引起死亡的严重不良反应的报导；
最常报告的不良反应和与药物明显相关的不良反应已经按人体系统分类列出如下。这些不良反应的发生频率（常见≥1%，不常见>0.1%但<1%）依据临床试验资料，而没有考虑与磷酸氟达拉滨的因果关系。罕见的不良反应（<0.1%）的发现主要来自上市后的经验；
全身症状：发热、寒战、感染、不适、虚弱和疲倦等症状常有报告；
血液和淋巴系统：在应用磷酸氟达拉滨治疗的大多数病例中都有血液学改变(白细胞减少、血小板减少和贫血)的报告。骨髓抑制可能是严重和有累积效应的；
磷酸氟达拉滨对减少T淋巴细胞数目长时间的影响可以导致机会感染危险性的增加，包括那些潜伏病毒的活化，如进行性多灶性脑白质病。
在接受磷酸氟达拉滨治疗的患者中少见有临床显著的自身免疫疾病表现；
代谢与营养异常：在接受磷酸氟达拉滨治疗的患者中有报告肿瘤溶解综合征，这一合并症可包括高尿酸血症、高磷酸血症、低钙血症、代谢性酸中毒、高钾血症、血尿、尿酸结晶尿和肾衰。胁腹疼痛和血尿可以是该综合征的首发症状；
水肿常有报告；
肝酶和胰腺相关酶的改变少见；
神经系统：昏迷和焦虑不安罕见，精神混乱少见，周围神经病常见；
特殊感觉：常有报告视觉障碍。罕见病例中会出现视神经炎、视神经病变和失明；
呼吸系统：在磷酸氟达拉滨治疗时，常见肺炎发生。伴有呼吸困难和咳嗽的肺对磷酸氟达拉滨高敏反应（肺浸润、肺炎和肺间质纤维化）少见；
消化系统：胃肠异常，如恶心、呕吐、食欲不振、腹泻和胃炎常见。有报告用磷酸氟达拉滨治疗的患者，主要是与血小板减少相关的消化道出血；
心血管系统：在磷酸氟达拉滨治疗的病例中，罕见有心衰和心律失常发生的病例报导；
泌尿生殖系统：在磷酸氟达拉滨治疗的病例中，罕见有出血性膀胱炎的报告；
皮肤及其附属物：在磷酸氟达拉滨治疗中，皮肤红斑常有报告；
在罕见的病例中，有Stevens-Johnson综合征或毒性表皮坏死（Lyells综合征）发生的报导。
【注意事项】
神经毒性：在急性白血病患者的剂量范围研究中应用高剂量的磷酸氟达拉滨，发现高剂量磷酸氟达拉滨与严重的神经毒性作用相关，包括失明、昏迷和死亡。
静脉内应用约4倍于CLL推荐治疗剂量的磷酸氟达拉滨(96mg/m2/天，5-7天)后，36%的患者出现了严重的中枢神经系统毒性。而在应用CLL推荐治疗剂量范围内的磷酸氟达拉滨的患者中，严重的中枢神经系统症状（昏迷和焦虑不安）罕见或（精神混乱）少见。
应该严密观察患者的神经系统不良反应的体征。虽然长期使用磷酸氟达拉滨对中枢神经系统的影响还不清楚。但是在一些相当长治疗时间的研究中（使用时间长达26个疗程），患者仍能够耐受推荐的治疗剂量。
健康状况差：对于健康状况差的患者，应更加谨慎地使用磷酸氟达拉滨，并且在治疗前应认真权衡利弊。尤其是对那些严重骨髓功能障碍（血小板减少、贫血、和或粒细胞减少）、免疫缺陷或有机会性感染病史的患者。
肝功能不全：目前还没有在肝功能不全的患者中应用磷酸氟达拉滨的资料。对于这一类患者，如果认为预计的获益大于任何潜在的危险，应当谨慎地应用磷酸氟达拉滨。
骨髓抑制：严重的骨髓抑制，主要是贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，在磷酸氟达拉滨治疗的病例中已经有报导。在实体瘤患者的I期临床研究中发现，粒细胞数目降到最低的中位时间是13天（范围是3-25天），血小板是16天（范围是2-32天）。
大多数患者的基础造血功能有损伤，可能是基础疾病的原因或是以前用骨髓抑制药物的结果。可以看到骨髓抑制的累积效应。虽然化疗药物引起的骨髓抑制往往是可逆的，应用磷酸氟达拉滨时仍需要严密的血液学监测。
磷酸氟达拉滨是一种有潜在的明显的毒性副作用的有效的抗肿瘤药物，应严密监测接受治疗的患者的血液系统和非血液系统毒性体征。定期监测外周血细胞计数可以提示贫血、粒细胞减少和血小板减少的发生。
血液制品的输注：磷酸氟达拉滨治疗的患者在输注未经照射处理的全血后已经发现有与输血相关的移植物抗宿主病（GVHD）的出现。有报告这种病的死亡率非常高。因此正在接受或已经接受磷酸氟达拉滨治疗的患者在需要输血时应该只接受照射处理过的血液。
皮肤癌：有报导，一些患者在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，以前的皮肤癌病变出现可逆性的恶化或骤然爆发。
肿瘤溶解综合征：有报导，大量肿瘤负荷的患者在接受磷酸氟达拉滨治疗时出现肿瘤溶解综合征。因为磷酸氟达拉滨可以在治疗的第1周就诱发这种综合征发生，所以对这些综合征的高危人群应及早做好预防措施。
自身免疫现象：有报告，不论以前有无自身免疫疾病的基础或先前Coombs实验的结果，在磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，有时会出现致命的自身免疫现象（如自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少、血小板减少性紫癜、天疱疮、Evans综合征）。大多数溶血性贫血的患者在再次接受磷酸氟达拉滨治疗后出现症状的反复。
接受磷酸氟达拉滨治疗的患者应该严密监测自身免疫性溶血性贫血的体征（与溶血和Coombs实验阳性相关连的血红蛋白的降低）。建议溶血的患者中断磷酸氟达拉滨的治疗。输血（照射后，见上）和应用肾上腺皮质激素制剂是治疗自身免疫性溶血性贫血的最常用方法。
肾功能减低：血浆中主要代谢产物2F-ara-A的机体总清除率与肌酐清除率相关，提示肾脏排泄对此化合物的重要性。肾功能减低的患者的总暴露量（2F-ara-A的AUC）升高。对于肾功能不全的患者只有较少的临床资料（肌酐清除率小于70mL/分）。
因此，如果怀疑有肾功能不全，或是年龄大于70岁的患者均应该测定肌酐清除率。如果肌酐清除率在30-70mL/分之间，药物的剂量应该减半而且要严密监测血液学改变以评价药物毒性，如果肌酐清除率小于30mL/分应禁用磷酸氟达拉滨治疗。
避孕：有生育功能的女性或男性在接受治疗期间或治疗后的6个月以内必须采取避孕措施。
接种疫苗：在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，应该避免接种活疫苗。
儿童用药：磷酸氟达拉滨用于儿童的安全性和有效性还没有被确定。
老年患者用药：磷酸氟达拉滨在老年人（>75岁）中使用的数据还很有限，因此对于这些患者使用磷酸氟达拉滨时应格外谨慎。
【禁忌】禁用于对磷酸氟达拉滨及其所含其它成分过敏的患者，肌酐清除率小于30mL/分的肾功能不全患者和失代偿性溶血性贫血的患者。妊娠及哺乳期禁用。
【药物相互作用】
在临床研究中，磷酸氟达拉滨合用喷司他丁（脱氧柯福霉素）治疗难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）时，出现了高发的不可接受的致命性的肺毒性。因此，不推荐使用磷酸氟达拉滨时合用喷司他丁；
磷酸氟达拉滨的治疗效果会被双嘧达莫及其他腺苷吸收抑制剂所减弱。
【孕妇及哺乳期用药】
妊娠：动物的胚胎毒性实验研究提示，治疗剂量的磷酸氟达拉滨对人体可能有胚胎毒性或致畸的危险。大鼠的临床前研究资料表明，磷酸氟达拉滨和其代谢产物可以通过胎儿－胎盘屏障。
已经有1例在妊娠早期使用磷酸氟达拉滨后，导致新生儿骨骼和心脏畸形的报导。应建议有生育能力的女性避免怀孕，如果怀孕应该马上通知其治疗医生。
哺乳：还不清楚磷酸氟达拉滨是否通过乳汁排泄。临床前的动物实验证实，磷酸氟达拉滨及其代谢产物可以由母体的血液进入乳汁。因此，在接受磷酸氟达拉滨治疗期间应停止哺乳。
FDA妊娠分级：D级:有明确证据显示，药物对人类胎儿有危害性，但尽管如此，孕妇用药后绝对有益（例如用该药物来挽救孕妇的生命，或治疗用其他较安全的药物无效的严重疾病）。
【贮藏】玻璃瓶内的磷酸氟达拉滨冻干粉剂在低于30°C的环境中的有效期是3年。配制好的磷酸氟达拉滨必须在配制后8小时以内使用；
磷酸氟达拉滨没有含抗菌防腐剂。必须小心以保证配制溶液的无菌。室温（最高温度30°C）存放。
【有效期】3年。
【生产企业】荷兰 Genzyme Europe B.V.