布累迪宁(咪唑立兵)

【禁忌】
1、对  布累迪宁(咪唑立兵)有严重过敏史患者。
2、白细胞数在3,0000/mm3以下的患者[有可能加重抑制骨髓功能，出现严重感染症、出血倾向等]。
3、孕妇可可能妊娠的妇女（参照[使用注意5.孕妇、产妇、哺乳期妇女等用药]项）。
【组成及性状】
【效能及效果】抑制肾移植时的排异反应
【用法及用量】通常将下述剂量作为1日量，分1-3次口服。
初始量为咪唑立宾2-3mg/kg体重。
维持量为咪唑立宾1-3mg/kg体重。
本剂耐受量及有效量因患者有异，为取得最佳治疗效果，需酌情增减剂量。
【与用法及用量相关的使用注意】本剂主要从肾脏排泄，肾损害患者合延迟排泄，有时引起抑制骨髓功能等严重副作用，故应考虑肾功能（血清肌酐值等）及年龄、体重等，注意从低剂量开始慎重给药，并充分观察患者体态[患者肌酐清除率与本剂清除速度的关系，以及用血清肌酐值、年龄及体重换算成肌酐清除率的公式参照[药代动力学1.吸收]项]。
【使用注意】
1、慎重用药（下述患者应慎重用药）
（1）骨髓功能抑制的患者[有可能加重抑制骨髓功能，出现严重感染症、出血倾向等]。
（2）合并细菌、病毒、真菌等感染症的患者[因抑制骨髓功能，有可能加重感染]。
（3）有出血素因的患者[因抑制骨髓功能，有可能引起出血]。
（4）肾损害的患者[参照与用法及用量相关的使用注意项]。
1、重要用基本注意
（1）有时引起抑制骨髓功能等严重副作用，故频繁进行临床检验（血液检查、肝功能及肾功能检查等），注意观察患者病情。若出现异常，应及时减量或停药，并给予适当处置。
（2）充分注意感染及出血倾向的出现或恶化。密切观察患者状态，若发现异常，应停药并给予适当处置。
（3）具有抑制嘌呤合成作用，可增加尿酸生成，有时出现尿酸值增高。对肾病综合症的临床试验中，231例患者有21例（9.1%）出现尿酸值增高，其中超过10mg/dL的有11例，最高值为13.1mg/dL。
（4）小儿用药应慎重，尤应注意副作用的出现。
（5）小儿及育龄患者用药时，应考虑对性腺的影响。
3、副作用
总病例4909例中719例（14.65%）出现副作用。主要有腹痛，食欲不振等消化系统症状244例（.97%）、白细胞减少等血液系统障碍121例（2.46%）、皮疹等过敏症状119例（2.42%）等（认可上市时～1996年10月的统计）。

A、重大副作用
（1）抑制骨髓功能（2.42%），有时出现白细胞减少、血小板减少，红细胞减少，红细胞压积值降低等，故频繁进行临床检验等注意观察，若出现严重血液系统障碍，应停药并给予适当处置。
（2）感染症（1.28%）有，时出现肺炎、脑膜炎、败血症、带状疱诊等，故注意观察患者状态，若发现异常，应停药并给予适当处置。
（3）间质性肺炎（发生率不详），有时出现伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常的间质性肺炎，故注意观察患者状态，若发现此类症状，应停药并用肾上腺皮质激素制剂等给予适当处置。
（4）急性肾功能衰竭（0.04%），有时出现急性肾功能衰竭。肾损害患者（参照与用法及用量相关的使用注意项）给药后可能随尿酸值增高而出现急性肾功能衰竭，因此定期进行检查，密切观察患者病情，若出现异常，应停药并进行血液透析等知当处置。

B、其它副作用
    发生率

分  类 0.1～小于5% 小于0.1% 发生率不详
肾   脏 肾功能异常（蛋白尿、血尿、BUN、肌酐增高等）  
肝   脏 肝功能异常（GOT、GPT、ALP、LDH、-GTP、LAP、胆红素增高等）  发生率
分类 0.1~小于5% 小于0.1% 发生率不详
消化系统 食欲不振，恶心及呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、消化道出血、消化性溃疡、便秘、口内炎、舌炎 软便、舌苔异常 胰腺炎
过敏症 皮疹、瘙痒感、发热  
代谢异常 高血糠、糖尿、尿酸值增高、LAP增高  
皮肤 脱毛发  
精神神经系统 眩晕、头痛、味觉、异常 麻木、嗜睡、耳鸣、四肢知觉异常 
其他 全身乏力、浮肿、口渴、丙种球蛋白降低、心悸 寒战、潮热、月经异常 
注）出现时应停药。
4、高龄患者用药
  布累迪宁(咪唑立兵)主要从肾脏排泄，高龄患者多见肾功能降低，有可能延迟排泄，故应考虑肾功能（血清肌酐值等）及年龄、体重，适宜减量[参照[与用法及用量相关的使用注意]及[药代动力学1.吸收]项]。
5、孕妇、产妇、哺乳期妇女等用药
（1）有怀疑本剂引起致畸性的病例报告1）。另外，动物实验（大鼠2）、家兔3））有致畸作用的报告，因此孕妇或可能妊娠的妇女不得用药。
（2）尚未确立哺乳期用药的安全性，故哺乳期妇女用药时，应停止哺乳。
6、小儿等用药
尚未确立小儿等用药的安全性（使用经验少）。
7、用药须知：
交付药物时：本剂为PTP包装的药品，故应指导患者从PTP垫片中取出药物后服用（据报告，因误服PTP垫片，其坚硬锐角刺入食道粘膜，引起穿孔，继发纵隔炎等严重合并症）。
8、其他注意：
接受免疫抑制剂治疗的患者，有恶性肿瘤（尤其淋巴瘤、皮肤癌等）发生率增高的报告4-7）。
【药代动力学】
1、吸收
维持良好肾功能的肾移植患者，一次口服布累迪宁100mg（25mg/片，4片）时，取得下述数据8）。
Tmax Cmax T1/2
2小时 2.38μg/mL 2.2小时
肌酐清除率（Ccr）与从血中的消除速率常数，显示高度相关性9）。

另外，可从血清肌酐值，年龄及体重换算出肌酐清除率，其公式为10）：
肌酐清除率=体重×（1－m×年龄）÷血清肌酐值
I=1.80（女）、2.305（男）；m=0.0070（女）、0.00104（男），类风湿性关节炎患者，口服布累迪宁50mg（50mg/片、1片）或100mg（50mg/片，2片）时，血中浓度见到用量依存性。另外，1日口服150mg（50mg/片，3片）或300mg（50mg/片，6片）连续4周，未见蓄积性11）。
2、排泄
维持良好肾功能的肾移植患者，口服布累迪宁100mg（25mg/片，4片）时，6小时以内的尿中排泄率约为80%。肾功能损害患者，延迟本剂排泄（有必要考虑减量等）。另外，无尿状态的慢性肾功能衰竭者2例，口服布累迪宁200mg（25mg/片，8片）注），自给药2小时后进行5小时的血液透析，结果血中浓度降低8）。
类风显性关节炎患者，口服布迪宁50mg（50mg/片，1片）或100mg（50mg/片，2片）时，24小时以内的尿中排泄率约为30~80%11）。
注）本剂对抑制肾移植时的排异反应的认可用量为[作为1日量，初始量为咪唑立宾2~3 mg/kg体重，分1~3次口服]。
（参考）
1、分布
大鼠单次经口给药时，肾及胃组织内分布浓度最高。肝、膀胱、小肠、脾及胸腺组织内浓度也较血中浓度高，但几乎不移行于脑内12）。连续给药21日，未见组织内蓄积倾向13）。妊娠大鼠经口给药时，分布于子宫、卵巢、胎盘，少量移行于胎仔12）。另外，分娩后的大鼠给药时移行于乳汁中14）。
2、代谢
大鼠经口给药后，用同位素逆稀释分析法测定血浆及尿，结果未见代谢物12）。
【临床成绩】
抑制肾移植时的排异反应。
1、一年生存率及一年植活率
从移植手术时使用本剂进行免疫抑制疗法的病例
一年生存率 91.9%（68/74）
一年植活率 79.7%（59/74）
2、应用其他免疫抑制剂出现白细胞减少或肝损害的病例，减量或停药而改用本剂后，可继续进行免疫抑制疗法，且白细胞减少病例中75.7%（28/37）、肝损害病例中54.5%（48/88）得到良好恢复。

【药效药理】
1、免疫抑制作用
（1）用种哺乳动物由来的培养细胞进行体外实验，证实本剂抑制淋巴系统的细胞增殖16）。
（2）用狗17）及人18）周围血淋巴细胞进行体外实验，证实本剂抑制各种致有丝分裂因子引起的母细胞化反应。
（3）用绵羊红细胞免疫家兔的实验，抑制初次应答及二次应答的抗体产生17）。
（4）狗肾移植时应用本剂19、20），延长移植的存活时间。
2、作用机理
竞争性地抑制嘌呤合成系统中的肌苷酸至鸟苷酸途径而抑制核酸合成、21），但