润众恩替卡韦分散片

【药品名称】润众恩替卡韦分散片

【主要成分】恩替卡韦。 化学名称：2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物。

【性 状】润众为白色或类白色片。

【药理毒理】润众为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：(1)HBV多聚酶的启动;(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成;(3)HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γ DNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至大于160μM。抗病毒活性在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度(EC50)未0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株(rtL 180M，rtM204V)的EC50中位值是0.026μM(范围0.01至0.059μM)。恩替卡韦与HIV核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合给药，不太可能降低恩替卡韦的抗HBV疗效或后一类药物中任何一种药物的抗HIV疗效。细胞培养中检验HBV联合治疗，发现在大范围浓度内，阿巴卡韦，去羟肌苷，拉米夫定，斯他夫定，替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗HBV活性

【药代动力学】吸收健康受试者口服用药后，润众被迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度(Cmax)。每天给药一次，6-10天后可达稳态，累积量约为两倍。食物对口服吸收的影响进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg润众会导致药物吸收的轻微延迟(从原来的0.75小时变为1.0-1.5小时)，Cmax降低44-46%，药时曲线下面积(AUC)降低18-20%。因此，润众应空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。分布药代动力学资料表明，其表观分布容积超过全身液体量，这说明润众广泛分布于各组织。体外实验表明润众与人血浆蛋白结合率为13%。代谢和清除在给人和大鼠服用14C标记的恩替卡韦后，未观察到润众的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量Ⅱ期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需128-149小时。药物累积指数约为每天一次给药剂量的2倍，这表明其有效累积半衰期约为24小时。润众主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的62-73%。肾清除率为36

【适应症】润众适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

【用法用量】患者应在有经验的医生指导下服用润众。推荐剂量成人和16岁及以上的青少年口服润众，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时的发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg(0.5mg两片)。润众应空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。【肾功能不全】在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低(参见药代动力学，特殊人群)。肌酐清除率<50ml/分钟的患者(包括接受血液透析或CAPD治疗的患者)应调整用药剂量。见表1。表1：肾功能不全患者恩替卡韦推荐用药间隔调整肌酐清除率(ml/min) 通常剂量(0.5mg) 拉米夫定治疗失效(1.0mg) ≥50 每日一次，每次0.5mg 每日一次，每次1mg 30到<50 每48小时一次，每次0.5mg 每48小时一次，每次1mg 10到<30 每72小时一次，每次0.5mg 每72小时一次，每次1mg <10或血液透析或CAPD 每5-7日一次，每次0.5mg 每5-7日一次，每次1mg 【肝功能不全】肝功能不全患者无需调整用药剂量。【治疗期】关于润众的最佳治疗时间，以及

【不良反应】对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：A1463014，A1463022，A1463026，A1463027以及3项在中国进行的临床试验(A1463012，A1463023，A1463056)。在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。在国外进行的研究中，润众最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而推出研究。【国外临床不良事件】表2(见详细说明书)比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中到重度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。【国外实验室检测指标异常】表3(见详细说明书)列出四项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一

【禁忌症】对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

【注意事项】肾功能不全的患者肌酐清除率<50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量(见【润众用法用量】)。

【孕妇及哺乳期妇女用药】恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用润众。目前尚无资料提示润众能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用润众的母亲哺乳。

【儿童用药】16岁以下儿童患者使用润众的安全性和有效性数据尚未建立。

【老年患者用药】由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加润众的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对润众的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要的CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、34、3A5和2B6.同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。

【规格】0.5毫克，1毫克。

【贮藏】密封，在25℃以下干燥处保存。